Folosind un algoritm de învățare automată, cercetătorii au identificat un nou compus antibiotic puternic.

Folosind un algoritm de învățare automată, cercetătorii au identificat un nou compus antibiotic puternic. În testele de laborator, medicamentul a ucis multe dintre cele mai problematice bacterii cauzatoare de boli din lume, inclusiv unele tulpini rezistente la toate antibioticele cunoscute. De asemenea, a eliminat infecțiile la doi șoareci de laborator.

Modelul computerului, care poate ecraniza peste o sută de milioane de compuși chimici într-o doar câteva zile, este conceput pentru a alege antibiotice potențiale care ucid bacteriile folosind mecanisme diferite decât cele ale medicamentelor existente.

„Am dorit să dezvoltăm o platformă care să ne permită să valorificăm puterea inteligenței artificiale pentru a crea o nouă epocă a descoperirii de medicamente cu antibiotice”, spune James Collins, profesor de inginerie și știință medicală Termeer din MIT’s Institute for Medical Engineering and Science. (IMES) și Departamentul de Inginerie Biologică. Abordarea noastră a dezvăluit această moleculă uimitoare, care este probabil unul dintre antibioticele mai puternice care a fost descoperit.

În noul lor studiu, cercetătorii au identificat, de asemenea, câțiva alți candidați antibiotici promițători, pe care intenționează să îi testeze în continuare. Ei cred că modelul ar putea fi folosit și pentru a proiecta noi medicamente, pe baza a ceea ce a învățat despre structurile chimice care permit medicamentelor să ucidă bacteriile.

„Modelul de învățare a mașinilor poate explora, în silico, spații chimice mari, care pot fi costisitoare prohibitiv pentru abordările experimentale tradiționale”, spune Regina Barzilay, profesorul Delta Electronics în inginerie electrică și informatică în cadrul laboratorului MIT’s Computer and Intelligence Artificial (CSAIL) .

Barzilay și Collins, care sunt co-conducători ai facultății pentru Clinica MIT Abdul Latif Jameel pentru utilizarea inteligenței artificiale în sănătate, sunt autorii seniori ai studiului, care apare astăzi în Cell. Primul autor al lucrării este Jonathan Stokes, postdoc la MIT și la Broad Institute of MIT și Harvard.

O conductă nouă

În ultimele decenii au fost dezvoltate foarte puține antibiotice noi, iar majoritatea antibioticelor recent aprobate sunt variante ușor diferite ale medicamentelor existente. Metodele actuale pentru depistarea de noi antibiotice sunt adesea costisitoare prohibitiv, necesită o investiție semnificativă în timp și sunt de obicei limitate la un spectru restrâns de diversitate chimică.

„Ne confruntăm cu o criză în creștere în jurul rezistenței la antibiotice, iar această situație este generată atât de un număr din ce în ce mai mare de agenți patogeni care devin rezistenți la antibioticele existente, cât și de o conductă anemică în industriile biotehnologice și farmaceutice pentru antibiotice noi”, spune Collins.

Pentru a încerca să găsească compuși complet noi, el a făcut echipă cu Barzilay, profesorul Tommi Jaakkola, și studenții lor Kevin Yang, Kyle Swanson și Wengong Jin, care au dezvoltat anterior modele de programare pentru învățarea mașinilor care pot fi învățate să analizeze structurile moleculare ale compușilor și corelați-i cu trăsături particulare, cum ar fi capacitatea de a ucide bacteriile.

Ideea de a folosi modele computerizate predictive pentru screeningul „in silico” nu este nouă, dar până acum aceste modele nu erau suficient de precise pentru a transforma descoperirea medicamentului. Anterior, moleculele erau reprezentate ca vectori care reflectă prezența sau absența anumitor grupări chimice. Cu toate acestea, noile rețele neuronale pot învăța aceste reprezentări în mod automat, mapând moleculele în vectori continuați care sunt ulterior folosiți pentru a prezice proprietățile lor.

În acest caz, cercetătorii și-au proiectat modelul pentru a căuta caracteristici chimice care să facă moleculele eficiente în uciderea E. coli. Pentru a face acest lucru, ei au instruit modelul pe aproximativ 2.500 de molecule, inclusiv aproximativ 1.700 de medicamente aprobate de FDA (Food and Drugs Administration) și un set de 800 de produse naturiste, cu structuri diverse și o gamă largă de bioactivități.

Odată ce modelul a fost instruit, cercetătorii l-au testat pe Broad Institute’s Drug Repurposing Hub, o bibliotecă de aproximativ 6.000 de compuși. Modelul a ales o moleculă care a fost prevăzută a avea o activitate antibacteriană puternică și a avut o structură chimică diferită de orice antibiotice existente. Folosind un model diferit de învățare a mașinilor, cercetătorii au arătat, de asemenea, că această moleculă ar avea o toxicitate scăzută pentru celulele umane.

Această moleculă, pe care cercetătorii au decis să o numească halicină, după sistemul fictiv de inteligență artificială din „2001: A Space Odyssey”, a fost investigată anterior ca posibil drog pentru diabet. Cercetătorii au testat-o împotriva a zeci de tulpini bacteriene izolate de la pacienți și crescute în vasele de laborator și au descoperit că a fost capabil să ucidă multe care sunt rezistente la tratament, inclusiv Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii și Mycobacterium tuberculosis. Medicamentul a funcționat împotriva fiecărei specii pe care le-au testat, cu excepția Pseudomonas aeruginosa, un agent patogen pulmonar dificil de tratat.

Pentru a testa eficacitatea halicinei la animalele vii, cercetătorii au folosit-o pentru a trata șoarecii infectați cu A. baumannii, o bacterie care a infectat mulți soldați americani staționați în Irak și Afganistan. Tulpina de A. baumannii pe care au folosit-o este rezistentă la toate antibioticele cunoscute, dar aplicarea unui unguent care conține halicină a curățat complet infecțiile în 24 de ore.

Studii preliminare sugerează că halicina ucide bacteriile prin perturbarea capacității lor de a menține un gradient electrochimic în membranele celulare. Acest gradient este necesar, printre alte funcții, pentru a produce ATP (molecule pe care le utilizează celulele pentru stocarea energiei), deci dacă gradientul se descompune, celulele mor. Cercetătorii spun că acest tip de mecanism de ucidere ar putea fi dificil pentru bacterii să dezvolte rezistență.

“Când aveți de-a face cu o moleculă care probabil se asociază cu componente ale membranei, o celulă nu poate neapărat să achiziționeze o singură mutație sau câteva mutații pentru a schimba chimia membranei exterioare. Mutații ca acestea tind să fie mult mai complexe pentru dobândiți evolutiv ”, spune Stokes.

În acest studiu, cercetătorii au descoperit că E. coli nu a dezvoltat nici o rezistență la halicină în timpul unei perioade de tratament de 30 de zile. În schimb, bacteriile au început să dezvolte rezistență la antibiotic ciprofloxacină în decurs de una până la trei zile, iar după 30 de zile, bacteriile au fost de aproximativ 200 de ori mai rezistente la ciprofloxacină decât la începutul experimentului.

Cercetătorii intenționează să urmărească studii ulterioare de halicină, care lucrează cu o companie farmaceutică sau organizație nonprofit, în speranța dezvoltării acesteia pentru utilizare la om.

Molecule optimizate

După identificarea halicinei, cercetătorii și-au folosit modelul pentru a selecta peste 100 de milioane de molecule selectate din baza de date ZINC15, o colecție online de aproximativ 1,5 miliarde de compuși chimici. Acest screenning selecție, care a durat doar trei zile, a identificat 23 de candidați care nu erau structural diferiți de antibioticele existente și se preziceau a fi nonoxici pentru celulele umane.

În testele de laborator împotriva a cinci specii de bacterii, cercetătorii au descoperit că opt dintre molecule au prezentat activitate antibacteriană și două au fost deosebit de puternice. Cercetătorii intenționează acum să testeze aceste molecule în continuare și, de asemenea, să ecranizeze mai multe baze de date ZINC15.

De asemenea, cercetătorii intenționează să își folosească modelul pentru a proiecta noi antibiotice și pentru a optimiza moleculele existente. De exemplu, ei ar putea antrena modelul pentru a adăuga caracteristici care ar face ca un anumit antibiotic să țintească doar anumite bacterii, împiedicându-l să omoare bacteriile benefice din tractul digestiv al pacientului.

Surse informații
Materiale furnizate de Massachusetts Institute of Technology: http://web.mit.edu/
Redactate si review cu sprijinul mediculdegarda.ro

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *

Inline